domingo, 28 de octubre de 2018

En busca del principio activo, el destilador real





La combinación de la medicina con la filosofía no es cosa de la antigüedad, está plenamente vigente con las llamadas medicinas alternativas o complementarias como la medicina espagírica, basadas precisamente en las teorías de Paracelso.
Si los seguidores de Galeno combinaban en la triaca, más de 50 sustancias y necesitaban hasta 12 años de maduración, los de Paracelso se afanaban en cambio en buscar la esencia de la sustancia medicamentosa. Esta forma de pensar no la obtuvo  Paracelso por generación espontánea sino que otros le precedieron. De hecho los medicamentos compuestos de la farmacia galénica se solían obtener de plantas o medicamentos simples que demostraban actividad farmacológica. Estos principios activos se solían extraer utilizando agua ya fuese por inmersión (maceración), hirviendolas (cocción) o añadiendoles agua hirviendo (infusión).








Aunque la destilación o “arte separatoria” llegó a ser importante, su eficacia no se consumó hasta el siglo XIV coincidiendo con el desarrollo de la industria del vidrio y la profusión del uso de alcohol. Se le atribuye al catalán Johannes  de Rupescissa (1300-1365) el iniciador de tales técnicas con su libro “Consideraciones sobre la Quintaescencia” pero el gran desarrollo surgió con el alquimista alemán H. Brunshwig (1450-1512) y su obra el “Liber de arte destillandi de simplicibus” en donde describe sistemáticamente los aceite esenciales, su destilación y extracción de las plantas que lo producen, y de indicaciones sobre sus aplicaciones farmacológicas. Esta fue la situación que se encontró Paraceslo (1493-1541) y sus seguidores iniciadores de la iatroquímica o química médica que representó la transición entre la alquimia y la química. Libavius (1550-1616) alumno de Paracelso escribe Alchemia (1593) al que se considera el primer texto de química. Libavius define al alquimia como “El arte de perfeccionar los precipitados y extraer esencias puras de los cuerpos mezclados por medio de la separación de la materia”.







La destilación pretende la separación de unos líquidos de otros en base a sus diferente puntos de ebullición y se le atribuye a un alquimista florentino del siglo XII Tadeo Andreotti (1210-1295). La destilación es a día de hoy una técnica tremendamente importante tanto a escala de laboratorio como industrial. El siglo de oro español, con Felipe II como rey, contribuyó en gran medida a su desarrollo disponiendo el monasterio de San Lorenzo del Escorial del laboratorio de destilación más importante de la Europa renacentista.







La leyenda negra sobre el catolicismo exacerbado de Felipe II ha dejado de lado su especial relación con la alquimia, la destilación y el paracelsismo. Esta demostrado que entre 1557 y 1559, durante su estancia en los Países Bajos la secta de los Charitatis trabajaron a su servicio en los ensayos alquímicos, construyéndose los “hornillos” necesarios. La práctica regular de las destilaciones se efectuó tempranamente en los jardines de Aranjuez y José de Sigüenza narra en la Historia de la Orden de San Jerónimo (1605) como el laboratorio de destilación fue construido por iniciativa personal de Felipe II, hablando con admiración de sus 11 habitaciones, “con que se hacen  mil pruebas de la naturaleza y que con la fuerza del arte del fuego y otros medios e instrumentos descubren sus entrañas y secretos” utilizando toda la experiencia medieval de los monjes sobre plantas medicinales y de otra índole. Está descrito por ejemplo cómo se utilizaban el betún para calafatear los canalillos de la construcción del Monasterio del Escorial. El médico Juan Alonso de Almela describió los tres principales aparatos. El primero que disponía de 26 vasos de vidrio estaba diseñado para obtener la quintaescencia. El segundo o torre filosofal era el principal instrumento para destilar aguas de toda clases. En 24 horas se extraía más de 200 libras de aguas destiladas de las hierbas que se colocaban en ellas. El tercer aparato era el más importante, ideado por Diego de Santiago (1537-1590) que fue la personalidad científica más destacada que publicó hacia 1588 su “Arte separatoria y modo de apartar todos los licores, que se sacan por vía de destilación para que las medicinas obren con mayor virtud y presteza” en el que describía, entre otros, un destilatorio de vapor de su invención que conseguía destilar hasta 90 libras por hora. El aparato consistía en una caja compartimentada en la que se colocaban los vasos de vidrio y por la que circulaba el vapor de agua. Ya recomendaba entonces que los vasos debían ser de vidrio y boca ancha y de fondo no redondo para evitar los precipitados. Se tendría que esperar a 1861 a que Richard Emil Erlemeyer (1825-1909) inventase uno de los instrumentos más utilizados en el laboratorio el matraz Erlenmeyer.





domingo, 21 de octubre de 2018

Venenos, antídotos y panaceas




Fieles al principio de Paracelso que dice que es la dosis lo que hace al tóxico los boticarios eran sabedores que todo veneno es simplemente una sustancia farmacológicamente activa y se esforzaron en encontrar derivados que redujese su carga de toxicidad. En el caso del antimonio lo encontraron con los derivados orgánicos como ocurrió con el tártaro al que llamaron tártaro emético y de veneno pasó a convertirse en antídoto. Con posterioridad se comprobó que era peor el remedio que la enfermedad y nuevamente entró en desuso. El producto que se lleva la  palma en este sentido de doble uso es sin duda la triaca de Mitrídates que de veneno pasó a convertirse en antídoto e inclusive en panacea universal.






El auge que supuso el reino de Ponto (Mar Negro de Turquía) de Mitrídates VI (132-63 ac) le hizo enfrentarse a la República de Roma lo que provocó su destrucción. El temor que siempre tuvo al envenenamiento le hizo probar todo tipo de antídotos a lo largo de su vida. Cuenta la leyenda que tras su derrota con Pompeyo el Grande tuvo que suicidarse a espada ya que ningún veneno le hacía efecto. Esta información fue recogida por los romanos convirtiéndose en el elixir de Nerón, un brebaje que contenía multitud de productos pero que sus virtudes no las tenían en su contenido sino en la forma de prepararla. Andrómaco, médico de Nerón, modificó su composición y sustituyó el lagarto por la víbora, añadiéndole opio y otros minerales, surgiendo la Theriaca Andrimachi o triaca un brebaje mejorado de la del Rey de Ponto. Necesitaba 40 días para madurar y tenía más de 40 ingredientes como  el zumo de acacia, cardamomo, hojas secas de rosa, gotas de amapola, resina de trementina, bálsamo de la Meca, cobre, betún, etc. Galeno nuevamente lo mejoró, ahora necesitaba 12 años de maduración y más de 50 sustancias.






La triaca entró en Europa a través de dos vías la Bizantina y a través de la influencia árabe de España.
La triaca gozó de siglos de prestigio y de antídoto pasó a convertirse en la panacea universal puesto que la lista de dolencias que curaba era tan larga como la de ingredientes. Se podía consumir tanto por vía oral con agua o vino, como por vía dérmica en forma de emplastos, inclusive en el ojo. Durante el Renacimiento la triaca se hizo tremendamente popular adquiriendo gran prestigio la elaborada en Venecia que llegó a ser exportada. Su uso se prolongó hasta bien entrado el siglo XVIII.
Cuando la triaca no era efectiva se responsabilizaba directamente al fabricante y los boticarios eran reprendidos, por lo que llegó a exigirse una fabricación en público lo que con el tiempo se convirtió en unas buenas prácticas de elaboración y a la edición de las Farmacopeas que han llegado a nuestros días. Desde el siglo XVI la regulación vía inspección de la fabricación estaba en vigor a través de los colegios, una organización gremial de las profesiones sanitarias.






Los boticarios de Florencia publicaron en 1498 la que se considera primera farmacopea europea en el sentido moderno (unidad política específica), le siguieron otras como la de Barcelona (1535) o la de Nuremberg (1546).
La actual farmacopea española es derivada de la Matritense (Madrid) que fue elaborada en tiempos de Felipe V (1734) por la Real Academia Médica Matritensis una entidad que se había formado a partir de las primeras tertulias de la botica de José Hortega en la calle Montera de Madrid. El Real Tribunal Protomedicator encomendó al Real Colegio farmacéutico de Madrid a imprimir la obra.  Hay constancia de que ya en 1735 se preparaba la Triaca por parte del Colegio de Boticarios de Madrid y en el estatuto I del Colegio se establecía:


“El fin primario, é Idea géneral del Colegio de Boticarios de Madrid, será el cultivo, y adelantamiento de la Pharmacia, Chimia, Botanica, é Historia natural; para lo cual se formará un Jardín Botánico, y un Elaboratorio Chimico, donde públicamente se hagan todos los años por sus Colegiales, un curso de Operaciones Chimicas, y otro de Lecciones y Demostraciones de Plantas y Drogas Exoticas ….”

miércoles, 17 de octubre de 2018

Antimoniales en la terapia actual








Los textos más antiguos sobre inventarios o petitorios farmacéuticos de que disponemos en Canarias datan de la época preilustrada (comienzos de siglo XVIII). Los petitorios de Ruiz de Bustamante en Santa Cruz y los de Paroy en Laguna atestiguan que las teorías de Paracelso estaban perfectamente asentadas destacando los mercuriales y los antimoniales como medicamentos estrellas. El antimonio se conocía desde tiempo remotos en la región mesopotámica asociada a la extracción del cobre, conocida entonces como estibina de donde deriva su simbología química (Sb) cono derivado del latín Stibium (blanco de arena gris brillante).






Aunque la quema de los libros de Avicena (Ibn Sina en árabe) por Paracelso ha sido un hecho muy narrado, dicha actitud fue motivada por un rechazo a la medicina escrita ante la experimental más que a un rechazo propio hacia el autor. Avicena fue todo un fenómeno filosófico e intelectual en el mundo árabe que supo recuperar todo el saber de la antigua grecia, en particular la de Galeno. El Canon de Avicena traducido al latín llegó a ser texto obligado de las principales universidades europeas hasta bien entrado el siglo XVII. De hecho siempre se le ha considerado como el sucesor de Galeno. A la escuela toledana del siglo XII le debemos la traducción al latín y en ella aparece recopilado todo el saber médico del mundo antiguo. Avicena, por ejemplo describió ya enfermedades como la lepra blanca  o llaga oriental a la que definió como dolor de Balkh, ciudad del norte de Afganistán que hoy en día se cree que es una descripción muy antigua de una enfermedad parasitaria, la leishmaniasis cuyo tratamiento con antimoniales está en vigor aún hoy en día. El antimonio, que hoy se le reconoce más por sus propiedades ignífugas, se ha venido utilizando desde tiempo inmemorial. Un alquimista alemán que se hacía pasar por un supuesto monje benedictino lo introdujo en 1602, ensalsando sus propiedades contra la sífilis, la fiebre y la peste bubónica. Por sus propiedades antipiréticas solo fue desplazado por la aspirina.





La Leishmaniasis es una enfermedad parasitaria provocada por un protozoo la Leishmania donovani que se transmite a través de la picadura de mosquitos utilizando a perros y ratas como intermediarios. La enfermedad se presenta en dos formas principales la cutánea y la visceral o Kala-azar, mucho más grave. El Pentostám (estibogluconato sódico) es un producto antimonial pentavalente surgido sobre 1940. El tratamiento con inyecciones está considerado como un tratamiento muy efectivo llegando alcanzar la tasa de curación del 90%. Sin embargo la resistencia protozoaria  que se están creando en contra del producto está hoy en día reduciendo su eficacia por debajo del 30% por lo que están siendo investigadas nuevas pautas de tratamiento.

miércoles, 10 de octubre de 2018

Los venenos como medicamentos



Para Paracelso las enfermedades no eran consecuencia de los desequilibrios entre humores sino que era debido a ataques externos a los cuales se les podía combatir con sustancias químicas. Tan radical fueron sus posturas que no dudó en quemar públicamente ante sus alumnos los textos de Galeno y Avicena. Había que buscar nuevas medicinas basadas en la experimentación y la observación. Esta gran  carga de sustancias químicas se mantuvieron en nuestra farmacopea hasta el siglo pasado. Los efectos secundarios de los medicamentos o la quimioterapia del cáncer nos recuerdan que estos principios se han mantenido vigentes hasta nuestros días. Mientras el mercurio va siendo eliminado hasta de los termómetros las personas de mi generación recordamos como las rodillas tiznadas de rojo por el mercurocromo era la imagen que más se repetía.





La alquimia siempre se fijó en el mercurio por su aspecto metálico y líquido que no requería ser refinado, amén de  su capacidad para formar amalgamas con el oro y la plata. Esta capacidad le dió una importancia capital a las minas de Almadén (Ciudad Real) para la extracción del azogue (mercurio) en la carrera de indias ya que eran cruciales para la extracción de estos minerales de sus menas. Fueron muchos los pueblos de la antigüedad  que por estos motivos lo asociaron a una búsqueda de la vida eterna. Es bien conocida la sepultura del primer emperador chino Qin Shi Huang con miles de soldados de terracota sobre ríos de mercurio. Hoy en día se cree que su muerte pudo haberse producido por estos medicamentos de mercurio destinados a hacerlo inmortal.





Paracelso propuso los calomelanos (cloruro de mercurio) como diurético y catárquico y también para tratar la sífilis. Benjamin Rush (1746-1813) médico estadounidense, signatario de la declaración de independencia de EEUU, utilizó los calomelanos para la fiebre amarilla de Filadelfia (1793), así como para estimular la salivación en los tratamientos de tifus y tuberculosis. A finales del siglo XIX el tratamiento de elección para la desinfección de la calles tras la epidemia de cólera que sufrió La Laguna era el sublimado corrosivo que era cloruro de mercurio con ácido clorhídrico al que se le añadía algún colorante. Este producto se repartía entre la población que lo aplicaban en toneles que se se aserraban por la mitad.






Hasta la introducción del Salvarsán (1910) el mercurio fue el tratamiento de elección para la sífilis. Toulouse-Lautrec es probablemente el pintor que mejor ilustra esta primer cuarto de siglo XX donde la sífilis provocaba estragos entre la población europea.   A Paul Erlich (1854-1915) se le considera el padre de la medicina química moderna y el descubridor de la arsfenamina (salvarsán) la llamada “bala mágica” al intentar reducir la toxicidad del atoxil que se utilizaba entonces contra la enfermedad del sueño, provocado por el parásito Trypanosoma. Fue David Livingston (1813-1873), médico y explorador escocés el que propuso para en una de las epidemias que con frecuencia se producían en áfrica la utilización de la solución de Fowler (arsenito sódico). Las propiedades terapéuticas del arsénico se conocen desde la antigüedad considerándose como un remedio curalotodo y es probable que a día de hoy sea uno de los mejores ejemplo de lo vigente que están las teorías de Paracelso ya que el arsénico siempre fue el rey de los venenos estando demostrado a día de hoy que otras dosis tiene una gran utilidad como anticancerígeno.
El arsénico blanco (triçpxido de arsénico) siempre fue el veneno utilizado de primera elección porque era incoloro, insípido y fácilmente soluble. Su ingesta no producía síntomas por los lo que no levantaba sospechas entre sus víctimas. Los vómitos y diarreas podían ser atribuidas a otras dolencias. Fue el veneno utilizado por Agripina o por los Borgias. Al arsénico también llamado “veneno de sucesión· cayó en desuso en 1836  tras encontrarse pruebas químicas para su identificación.

miércoles, 3 de octubre de 2018

La Alquimia y Paracelso






A Paracelso (1493-1541) siempre  lo hemos considerado el padre de la farmacia a pesar de ser un fiel defensor de la unión de las tres ramas sanitarias, la medicina, la cirugía y la farmacia. Fiel al renacimiento no dudó en mirar hacia atrás para coger impulso y cambiarlo todo. Megalómano empedernido utilizó sus creencias profundamente cristianas que combinandolas con otras como el esoterismo o la astrología se enfrentaría radicalmente a las teorías galénicas vigentes en ese momento. Frente a los cuatro elementos de galenismo el antepuso tres, azufre, el mercurio y la sal. Según la alquimia todos los seres estaban formados de mercurio, el principio volátil. El principio de combustibilidad lo daba el azufre mientras que la sal era lo que quedaba tras la combustión. El Ancheus o alquimista interno sería el encargado de armonizarlos, si no lo conseguía se produciría la precipitación del tártaro, y tras ello la aparición de las enfermedades tartáricas como la artritis, la litiasis o la gota.






Hasta entonces la utilización de minerales como productos farmacéuticos era muy limitada y controlada, sin embargo Paracelso consideraba que la toxicidad de los mismos eran debidas a impurezas y que convenientemente tratadas se llegaría a la esencia o arcano del medicamento. Por extraño que ahora nos parezcan sus teorías la realidad es que cambió la forma de pensar e introdujo este concepto que ahora denominamos principio activo. Es clásica su expresión de que es sólo la dosis lo que convierte a una sustancia en veneno y será la alquimia la que permita la purificación del medicamento.
Los alquimistas han existido desde tiempo inmemorial hasta finales del siglo XIX. Centrados en el descubrimiento de la “Piedra filosofal” soñaban con la transmutación de los metales en oro y con conseguir el elixir de la inmortalidad para alargar la vida. Sus orígenes hay que buscarlos entre los orfebres egipcios que pasaron al mundo griego con Alejandro Magno. Sin embargo el enfoque oriental era mucho más terapéutico, en especial la escuela persa descendiente de la iglesia nestoriana de bizancio que una vez fueron expulsados tuvieron mucho arraigo en Irán, India e incluso China.




El polímata persa Al-Razi es uno de los alquimistas más famosos, trabajó en un intento de esclarecer que hacía a los metales diferentes entre sí y con los no metales. Clasificó las sustancias en categorías como vitriolos, sales, rocas, licores etc. y a catalogar sus propiedades. Prestar atención a las similitudes y diferencias era fundamental. Su mayor aportación fue el libro de los secretos en el que demostraba la importancia de la experimentación con una descripción extensa de los usos de los crisoles, pinzas, fuelles, frascos, embudos, morteros, baños térmicos y permitiendo darnos una visión del funcionamiento de un laboratorio de hace unos mil años. El libro total de la medicina elaborado por sus seguidores influiría en los médicos posteriores islámicos como Avicena autor del Canon de medicina en cinco volúmenes.